จักรพรรดิคาร์ลที่ 5 ทรงพบปัญหาตลอดรัชสมัยในแผ่นดินเยอรมนีเสมอๆเพราะแม้ว่าดินแดนเยอรมันจะตกอยู่ในการปกครองของจักรพรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์แต่จักรพรรดิไม่ได้มีอำนาจจริงจังอะไร เพราะดินแดนเกือบทั้งหมด เจ้าผู้ครองรัฐกว่า 200 รัฐในเยอรมนีมีอิสระในการปกครองตนเองค่อนข้างมากซึ่งจักรพรรดิมีอำนาจกับแค่รัฐเล็กๆเท่านั้นเมื่อเป็นรัฐใหญ่ๆแล้วจักรพรรดิก็ลำบากเหมือนกัน

อย่างที่กล่าวในข้างต้นว่า ผลจากการปฏิรูปศาสนาทำให้เจ้านครรัฐผู้คัดเลือกแบ่งเป็น 2 ฟาก คือ คาทอลิก กับ โปรแตสแตนท์ ทำให้การดำเนินนโยบายของจักรพรดิผู้เคร่งในศาสนาอย่างคาร์ลที่ 5 ต้องเจอกับอุปสรรคมากมาย โดยเฉพาะความพยายามในการตั้งศาลศาสนา (Inquistion) ขึ้นในเยอรมนี ประสบกับความล้มเหลวและสิ่งนี้จะเกิดสงครามระหว่าง คาทอลิก กับ โปรแตสแตนท์ ขึ้น ซึ่งเรียกกันว่า สงครามสันนิบาต (1546-1555) ซึ่งเป็นการทำสงครามระยะสั้นๆ แต่ก็จะเป็นการเตรียมพร้อมสำหรับสงครามที่ใหญ่กว่าในศตวรรษหน้าคือ สงคราม 30 ปี ผลจบลงด้วยการเสมอกัน และทำสัญญา สันติภาพแห่งออกสเบิร์กขึ้น และเป็นการยอมรับใน นิกายลูเธอรัน ว่าถูกต้องตามกฎหมาย

แต่สงครามครั้งนี้ทำให้จักรพรรดิคาร์ลที่ 5 เห็นว่า พระองค์จะไม่สามารถรักษาดินแดนที่กว้างใหญ่ได้โดยพระองค์เอง และพระองค์ทรงเบื่อหน่ายในการพบปัญหามาตลอด 40 กว่าปี ทำให้พระองค์ตัดสินใจสละราชสมบัติ และ แบ่งดินแดนเป็น 2 ส่วนดังนี้

1.   ดินแดนเนเธอร์แลนด์ สเปน และ โลกใหม่ พระองค์มอบให้ เจ้าชายฟิลิเป พระราชโอรส ซึ่งต่อมาจะกลายเป็น พระเจ้าฟิลลิปที่ 2 แห่งสเปน

2.   ดินแดนเยอรมนีทรงมอบให้เจ้าชายเฟอร์ดินานด์ พระราชอนุชาซึ่งต่อมาเป็น จักรพรรดิเฟอร์ดินานด์ที่ 2 แห่งจักรวรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์

พระองค์สละราชสมบัติในปี 1556 และ ทรงออกผนวชเป็นบาทหลวงในวิหารที่สเปนและเสด็จสวรรคตในปี 1558 รวมพระชนมายุ 57 พรรษา